碳离子治疗系统是拥有完全自主产权的第三类大型医疗器械，其产生的高能碳离子束在物理学和生物学性质上表现出的优越特征，使碳离子放射治疗可用于肿瘤放射治疗。碳离子治疗系统技术先进、系统复杂、结构组成中包含有源设备和部件达上千台（套）。目前，具备此设备相关检验资质和检验能力的检验机构仅有北京、上海几家医疗器械检验机构，且委托第三方开展产品上市前的检验检测周期长、费用高，不利于产业的高质量快速发展。2021 年 10 月国家药品监督管理局根据新版《医疗器械监督管理条例》及相关法规文件，组织制定了《医疗器械注册自检管理规定》 （下文简称《规定》），从自检能力、自检报告、委托检验、申报资料、现场检查等方面细化了开展自检工作的要求，以确保自检工作的规范性、准确性和可持续性，对注册人开展自检，加速产品上市，具有重要的意义 ^[1-2]。因此，注册人可依据合规性、系统全面、领导参与、可操作性和持续改进原则通过建立健全的碳离子治疗系统质量管理体系，及时发现和解决系统问题，确保自检检测过程的规范性和数据的准确性，从而提升碳离子治疗系统的可靠性和稳定性，缩短注册上市周期，更好地造福肿瘤患者。

1  自检实验室质量管理体系的建立和运行关键点

自检实验室质量管理体系建立应重点关注人员、设备、方法、设施和环境条件、检测、质量控制等要素。这些要素互为关联、相辅相成，构成一个有机整体框架，以确保检测结果真实、准确、完整、可追溯 ^[3]。质量管理体系要素关系及关键点详见图 1。

图 1 质量管理体系要素关系及关键点

1.1  人员

《规定》要求注册申请人应当具备与所开展检验活动相适应的检验人员和管理人员（含审核、批准人员），并且配备专职检验人员，检验人员的教育背景、技术能力和数量应当与产品检验工作相匹配 ^[2]。

碳离子治疗系统结构复杂，自检内容涉及束流性能、电气安全、电磁兼容、软件等。自检工作对人员要求比较高，需要有相关工程背景或专业知识，了解碳离子治疗系统的结构和原理，熟悉束流性能、电气安全、电磁兼容、软件等方面的检测标准和要求，掌握相关设备的操作方法和安全注意事项，具备丰富的实践经验，能够准确、细致地进行自检工作，对检验中可能出现的问题有一定的判断和处理能力，并且具备团队合作精神，能与其他工作人员配合完成系统的自检任务。这就需要在建立实验室质量管理体系时，识别人员能力需求、细化岗位职责并明确任职要求。

实验室选择合适的人员后，参考 CNAS-TRL-021《电磁兼容检测相关人员能力模型》^[4]，从知识（通用基础知识、专业基础知识、检测相关知识、管理体系相关知识）、技能（通用基础技能、实施检测一般技能、专业技能、相关领域技术管理技能）、素质（基本品质、专业态度、科学素养）等方面对人员能力进行评价，评价结果作为岗位聘任、资格确认、人员监督和授权的依据。

在质量管理体系实际运行过程中，实验室也可以结合人员能力评价结果进行分级管理，通过建立有效的培训和学习标杆，以分级标准督促员工不断学习，促进人员技能的提升。

1.2  设备

碳离子治疗系统自检设备包括：测量仪器、软件、测量标准、标准物质、参考数据、试剂、消耗品或辅助装置 ^[5]。自检设备应满足碳离子治疗系统关键参数的测量范围要求，准确性高、重复性好、故障率低，耐用易维护，经过检定或校准且在有效期内。实验室应制定设备管理控制程序并任命设备管理员，负责设备的定期检定校准、期间核查、维护、确认及建立台账等。

实验室综合风险、使用、成本等因素对设备进行分类管理，并严格按照规定的检定校准周期送校，保证量值溯源。对于我国目前无检定规程和校准规范的碳离子治疗系统自检设备，如三维水箱、位置精度测量系统等，实验室应参考 CNAS-CL01-G004《内部校准要求》^[6]、设备使用说明书等编制企业自校规范、实施校准并保留相应记录。在 2 次检定、校准之间的时间间隔周期内，根据测量数据的变化情况，实验室应利用期间核查以保持对设备性能的信心。通过考虑方法要求、设备校准周期、历次校准结果、质量控制结果、设备使用频率和性能稳定性、设备维护情况、设备操作人员及环境变化、设备使用范围变化等因素，实验室确定需要期间核查的设备清单、编制期间核查计划及作业指导书，实施期间核查并保留期间核查记录 ^[7]。

由于碳离子治疗系统结构复杂、体积庞大，部分检测内容无法在实验室固定场所内进行检验，依据《质子 / 碳离子治疗系统技术审查指导原则》的规定，可以在实验室固定场所外即碳离子治疗系统安装现场实施检验 ^[8]。实验室应制定非固定场所检测设备使用和管理控制程序，包括运输、安装、操作、维护、存储、校准、期间核查等要求，以确保其功能正常并防止污染或性能退化。在非固定场所实施检测前后应对设备的校准状态和功能进行适当的核查，以确认校准状态和在用设备的适宜性 ^[9]。

1.3  方法

根据 YY/T 1763《医用电气设备 医用轻离子束设备性能特性》^[10]、YY 9706.264《医用电气设备第2-64 部分：轻离子束医用电气设备的基本安全和基本性能专用要求》^[11]、YY 9706.268《医用电气设备第 2-68 部分：电子加速器、轻离子束治疗设备和放射性核素射束治疗设备用的 X 射线图像引导放射治疗设备的基本安全和基本性能专用要求》^[12] 和《质子 / 碳离子治疗系统技术审查指导原则》^[8] 等标准，制定碳离子治疗系统的产品技术要求。

在检验工作开始前，实验室应对标准方法进行方法验证。方法验证涉及有效性、设备配置与计量确认、环境条件要求、人员能力、样品采集、制备与处置、检测过程和结果的准确性与可靠性等方面，需要保留客观证据以验证检测结果的有效性和符合性 ^[13]。当标准中有可选择的步骤，或由于某些条款描述不清晰或可能会导致不同的测试结果时，或不同检测员在执行同一标准检测时，工作方法或理解不统一且会导致结果出现差异时，或对于通用的检测项目，同一检测员不同时间检测且每次的操作步骤有差异可能对检测结果有影响时，或者使用外语版本的标准存在理解困难时，实验室应制定检验作业规程，规范化和标准化检验流程，以确保检验过程的准确性和一致性。

对于非标准方法、实验室制定的方法、超出预定范围使用的标准方法或其他修改的标准方法，使用前需要进行确认 ^[5]。

1.4  设施和环境条件

在实验室质量管理体系中，设施和环境条件对实验结果的准确性和可重复性至关重要。碳离子治疗系统检验对设施环境要求较高，实验室应从检测工作所遵循的标准要求、所使用仪器设备环境要求、所检样品对设施和环境条件的要求、检测员的健康安全要求等方面识别设施和环境条件要求。

针对识别结果，实验室将影响检测结果的设施和环境条件的技术要求形成环境控制条件识别表并确定需要监测的技术指标及目标值，以及相应的监测设备和监测方法。实验室安排人员按照识别结果执行监测作业，并要求监督员定期对监测情况进行监督。当发现监测结果显示环境条件偏离规定要求时，实验室应及时采取有效措施，使偏离恢复正常。当偏离危及检测结果时，实验室应停止检测活动并组织有关人员对此期间出具的检测数据的有效性进行分析和判断，对数据进行重新复核，必要时重新检测。

1.5  检测

实验室对碳离子治疗系统逐台检测，应当建立样品管理程序，包括接收、标识、不合格品处置等内容，确保样品受控并保持相应状态。样品管理员需建立样品登记表或电子数据库，记录样品的来源、标识等信息，如果需要将样品转移给他人或其他检测室，确保有明确的交接记录并遵循正确的交接程序，以防止信息丢失或混淆。同时，需对实验室人员进行样品管理相关的培训，监督其遵守操作程序，并及时纠正错误行为。

碳离子治疗系统检测样品根据产品结构组成分为装置级、子系统级、部件级三级。检测内容包括性能、电气安全、电磁兼容和软件等，详见表 1。检测人员在检测前应熟悉检测内容，检测时严格按照操作规程操作，佩戴安全防护用品，如绝缘手套、护目镜、绝缘防砸鞋等，避免接触辐射源或其他危险物质，检测后及时清理检测现场，将用过的防护用品、设备和工具进行分类处理，如实记录检测过程。检测过程中发现的不合格项目，应予以标识、记录、隔离并进行评审。按照不合格项目的来源可将其分为硬件类不合格和软件类不合格。根据评审结果，硬件不合格按照对产品的质量、功能性能的影响程度可分为轻微不合格、一般不合格和严重不合格，处置方式包括返工返修、换货、报废等；软件不合格按照缺陷内容对软件功能、性能的影响程度可分为轻微缺陷、一般缺陷、严重缺陷和致命缺陷，处置方式包括返工、退役等。

表 1 碳离子治疗系统主要检测内容

1.6  质量控制

实验室质量控制是确保实验结果准确性和可靠性的关键过程。实验室通过严格把控实验设备、试剂、操作流程及人员技能等环节的质量，可减少误差和不确定性，确保实验结果的可信度。

实验室质量控制包括内部质量控制和外部质量控制。内部质量控制是实验室日常操作中的常规质量检查，包括使用标准物质或质控物进行常规测试、对测量和检测设备进行定期的功能核查和校准、制作和维护控制图以监控实验过程的稳定性、实施重复检测和盲样测试以验证结果的一致性、对留存样品进行重测以评估实验结果的可重复性。外部质量控制侧重于实验室与外部机构的合作，以确认实验室的测试质量，主要方法包括参加由认可机构组织的能力验证和实验室间比对、接受外部审核，评估实验室的测试和校准能力、与同行业其他实验室进行比对，以评估和提高测试结果的准确性。内部质量控制的风险点主要包括操作人员未经过培训、授权直接上岗，操作人员缺乏经验、技能不足或未遵循正确的操作规程；设备未定期检定校准或出现故障直接使用；辅助设备或耗材质量不符合标准；选择的检测方法有误或未经过验证；测试环境不满足标准要求；样品存储环境不满足要求；测试结果记录不准确、不完整或数据分析有误等。外部质量控制的风险点主要包括能力验证提供者提供的服务存在质量问题，样品邮寄过程中发生污染，数据分析过程中异常值处置不当，测试过程中设备出现故障，操作人员未遵循正确的规程，结果评价标准选择不当等。实验室应识别质量控制活动中的风险，开展风险分析和评价，通过制定相应的应对措施降低质量控制活动过程中可能发生的风险。

建立高效的质量控制数据管理系统可以确保数据的完整性、可追溯性和安全性，能够帮助实验室及时发现潜在的问题，提高实验室运作的效率和可靠性。

实验室质量控制是一个动态变化的过程，需要根据检测方法本身的稳定性与复杂性、检验人员的经验、质控频次和结果等因素定期评估和更新质量控制计划，以确保适宜性。

1.7  自检报告

自检报告不仅是实验室工作的最终产物，也是提交注册自检的重要依据。检测报告应包括产品技术要求的全项目。若实验室不具备产品技术要求中部分条款项目的检验能力，可以将相关条款项目委托有资质的医疗器械检验机构进行检验，并在报告中注明委托方名称、资质证书编号和委托项目。自检报告还应按照《规定》附件模版的要求编制，结论准确、便于理解、用字规范、语言简练、幅面整洁，不允许涂改 ^[24]。

碳离子治疗系统由于结构复杂、组成中包含有源设备和部件达上千台（套），因此其自检报告包括性能、电气安全、电磁兼容和软件等内容，数量多、层级复杂，且应依据产品结构及检测内容分装置级、子系统级、部件级编制检测报告。对于电气安全、电磁兼容、性能检测，自检报告应包括碳离子治疗系统装置级、子系统级、部件级检测报告；对于软件检测，自检报告应包括治疗控制系统、治疗计划系统、加速器中央监控系统、图像引导定位系统的软件检测报告 ^[8]。实验室应制定报告管理制度，规范不同层级报告编号规则及报告审核人员和批准人员职责，确保按照标准操作程序对报告中的样品信息、客户信息、检测信息和数据信息进行审核。同时建议实验室加强信息化系统建设，利用信息化系统自动化收集、处理数据和生成报告，避免人为转录信息数据时可能发生的失误，从而提高报告审核流程的可靠性和效率。

2  自检实验室质量管理体系的持续改进

2.1  加强质量监督

实验室任命数名熟悉检验检测方法、程序、目的和结果评价的监督员，按照年度监督计划实施监督，包括合同评审、人员资质及资格、检测样品、仪器设备、检测方法及检测过程、环境条件、原始记录和检测报告、内审和外审整改意见落实情况的监督，追踪并评估内、外审对自检实验室质量管理体系提升的效果等。监督员对年度监督活动进行评价总结。评价总结内容包括但不限于监督计划实施情况、监督过程中发现的问题及采取的纠正措施、监督工作需要改进方面及监督工作的有效性。评价结果作为管理评审的输入项之一。

2.2  加强人员培训

通过对检测人员进行法规、标准、流程等内部培训和邀请医疗器械监督管理、检验检测、审核查验等部门给予帮助和指导，充分发挥各部门优势，确保将国家颁布的有利于企业注册自检实施的法律法规和政策决策及时进行宣贯或培训。

2.3  定期审核与评估  

实验室需定期进行内部审核和管理评审，内部审核和管理评审的周期为每年至少 1 次，审核准则包括但不限于适宜的法律法规、标准和规范，采用 PDCA 循环法，质量管理文件及实验室的质量方针和目标等 ^[25-26]。通过持续循环的 P（确定内部审核和管理评审的目标和范围，制定审核计划和时间表，明确审核的重点和方法）—D（根据制定的计划，执行内部审核和管理评审，包括收集和分析相关数据、文件和记录，进行审核和评审活动）—C（评估内部审核和管理评审的执行情况，确认是否达到了预期的目标和要求）—A（基于检查阶段的结果，采取必要的行动来解决发现的问题以改进现有的管理体系，包括制定纠正预防措施或改进措施，并确保这些措施的有效性）活动实现管理体系的不断改进。

2.4  利用风险思维寻找改进机遇

风险管理是实验室管理的重要组成部分，贯穿实验室的全部活动。实验室应定期进行风险评估，识别可能对实验室运作和质量产生负面影响的因素，可能涉及到人员、设备、方法、设施和环境条件、检测等各种潜在风险。对于识别的风险，实验室确定其可能的影响程度和概率，制定相应的应对措施，评估措施的有效性并提出预警、风险沟通和控制措施的建议。

2.5  推动建立行业标准

制定标准检验规程并积极推动建立行业标准，明确需要检验产品的特性和参数、需要使用的仪器设备、详细描述检验的操作流程、数据处理方法以及结果评价方法，确保检测工作的可行性、准确性和可重复性。

2.6  增进交流与合作

建立碳离子治疗系统检测交流平台，交流检测管理经验，共同提高检测水平。并与具备检验资质和碳离子治疗系统检验能力的检验机构合作，借鉴成熟实验室的良好实践方法，从中吸取有益经验。

3  总结

注册自检政策的引入为医疗器械注册人生产产品的注册检验提供了新途径，增加了企业的自主选择权，但也对企业的自检能力提出更高要求 ^[27]。碳离子治疗系统由于技术复杂性，对于企业实施自检要求更为严格。企业开展自检过程中，应对自身的质量管理能力和检验检测能力进行评估，并将注册自检工作深入纳入质量管理体系，通过不断加强人员队伍建设、自检质量保证、检测能力建设和风险管理，提高注册自检的科学性、准确性和可靠性，从而保证大型医疗器械产品的安全性和有效性。

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