脑积水是由于先天畸形、神经系统感染、肿瘤、创伤等原因引起的脑脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）分泌、循环、吸收功能障碍，是神经外科的常见疾病 ^[1]。外科手术为临床治疗脑积水患者的首选方式。其中，脑积水分流术为临床常用术式 ^[2]，术中使用的主要器械为脑积水分流器。

脑积水分流器是一种可将多余 CSF 从中枢神经系统（central nervous system，CNS）的液腔（脑室或含有 CSF 的其他部位）分流至其他体腔，以降低颅内或脊髓内压力，或减少 CSF 量的医疗器械 ^[3]。研究显示，脑积水全球患病率为 85 例 /10 万人年，18 岁以下人群患病率为 88 例 /10 万人年，65 岁以上患病率为 175 例 /10 万人年 ^[4]。因此，脑积水分流器的临床适用人群非常广泛，且产品长期植入人体，风险较高，需要重点关注产品的结构设计及临床应用安全。基于此，本研究对脑积水分流器产品的研究进展及主要的审评关注点进行总结，以期为产品的设计开发和临床使用及技术审评提供参考。

1  脑积水分流器的研究进展

脑积水分流器包括近端导管、远端导管及分流阀三部分。其中，近端导管是指连入含有 CSF 液腔一端的导管，可被植入脑室、腰池、蛛网膜下腔等部位；远端导管是指将 CSF 输送至身体其他部位的导管，可被植入腹腔、心房等部位；分流阀是脑积水分流器的关键部件，其本质上是分流系统内的一种抗性结构，用于控制脑积水患者的颅内压。

脑积水分流器的近端导管及远端导管的结构设计和原材料比较相似，因此产品的国际主流分类方法主要依据关键组件分流阀的类型进行划分 ^[5]。一般认为固定压差阀为第一代分流阀，可调节压差阀（代表产品为 Sophy 阀）和带有抗虹吸机制的阀（代表产品为 Delta 阀，但重力阀、流量调节阀本质上均为具有抗虹吸机制的阀）为第二代分流阀，具有抗虹吸装置的可调压差阀为第三代分流阀（代表产品为 ProGAV 阀），可调节抗虹吸装置的分流阀为第四代分流阀（代表产品为 ProSA 阀）。以上分流阀的发展历程也代表了脑积水分流器的发展历程。

1.1  固定压差阀

固定压差阀的压力阈值由分流泵内部结构决定。不同品牌分流泵的结构存在区别，其压力在产品形成时由厂家标定，无法更改，通常包括 3 个压差范围，即低压（5 ~ 50 mmH₂O）、中压（51 ~110 mmH₂O）和高压（111 ~ 180 mmH₂O）。

缝隙阀是比较典型的固定压差阀，其由中间有缝隙的硅胶材料制成，这些缝隙具有延展性，可随着 CSF 压力的增高而开放。固定压差阀可将脑室内压力调节至分流阀所标定的范围，与植入前脑室内的压力无关 ^[6]。但有研究认为，固定压差阀通常存在引流不足或过度引流的情况，且无法为患者提供适当的分流选择，其效果较可调节压差阀差 ^[7]。

1.2  可调节压差阀

可调节压差阀带有可调节阀门开启压力装置，能够根据患者术后的影像学征象及病情变化通过体外装置无创调节参数，避免固定压差阀因为分流过度或分流不足等并发症需要再次手术的问题 ^[8-10]。可调节压差阀目前主要为锥形球阀结构和压力诱导弹簧设计，依靠体外磁场增加或缩小阀门内弹簧装置的张力，进而实现阀门压的改变。

Sophy 阀是世界上第一个可调节压差阀。该阀具有球入式锥体结构，阀入口处的红宝石通过弹簧片压缩提供分流阻力。其压力设置可通过专用调整工具进行编程和识别。包含磁性激活组件的可调节分流阀，当暴露于扫描仪强大的磁场时可移动阀门，改变可调节设置或永久性损坏分流阀。有摇摆机制的阀可防止意外重新调节。而 ProGAV 阀的致热极低，即使在 3.0 T MRI 仪器中也是安全的，但可能导致 MRI 图像严重失真 ^[11]。

1.3  带有抗虹吸机制的阀

人体站立状态下分流阀的脑室开口和腹腔开口间产生静水压（即虹吸），而当人体体位改变时会导致瞬间过度引流 ^[12]。为解决过度引流问题，带有抗虹吸机制的阀应运而生。如 Delta 阀，其由带有Delta 腔室的压差阀构成。Delta 腔室是一种薄膜型抗虹吸装置。根据压力与压强及面积的关系（面积越小，压力越大），该装置的同一块膜划分为两个腔室，其中一个腔室提供脑室来源的力，另一个腔室提供虹吸产生的力。两个腔室面积之比约为 20‥1，相差较大，有了该装置以后，虹吸越大越不会过度引流。该薄膜为硅胶膜，易受局部皮下瘢痕粘连、按压等外界压力的影响，故 Delta 阀的抗虹吸装置部分应避免外力按压 ^[13]。

1.4  重力阀

1.4.1  双开关阀

双开关（dual switch valve，DSV）阀是基于重力作用原理的一种较为典型的抗虹吸阀。DSV 阀具有高压室和低压室，均由硅胶膜和弹簧组成，另有一个发挥开关作用的钽球装置。高压室和低压室的开启压力不同：人体处于水平位置时，低压室开启；而人体处于直立位置时，重力作用使钽球下降阻塞低压回路从而激活高压回路，高压室的开启压力大于低压室，可避免过度引流。

1.4.2  重力阀

重力阀作为辅助阀，目的是控制虹吸效应，一般不单独使用，与固定压差阀或可调节压差阀联用，代表产品为 Shunt Assistant（SA）阀。相较于双开关阀，SA 阀具有蓝宝石和坦球组成的球锥结构，考虑到了斜位的虹吸作用，使压力变化更为平滑。由于重力阀依赖于患者的体位姿势，因此植入时需要平行于患者身体轴线植入。当患者位于直立体位时，CSF 施加的力超过钽球的重量，重力阀发挥作用。

1.4.3  可调节重力阀

ProSA 阀是首个具有可调节不同抗虹吸控制程度功能的阀门系统，且通过旋转转子增加弹簧片的压缩进而消除钽球的重力作用。通过这种方法，ProSA 阀的开启压力能在人体直立状态下根据体位角度于 0 ~ 40 cmH2O 范围内进行自动调节。

1.5  流量调节阀

流量调节阀通过改变流出阻力实现引流量的改变，阀的阻抗改变通过压力差的瞬时变化实现。目前，代表产品包括 Orbis-Sigma 阀和 SiphonGuard 阀。

Orbis-Sigma 阀可在固定范围压差（8 ~ 35 cmH2O）下产生恒定流量（20 ~ 30 ml/h），但可能导致引流不足，尤其是高颅内压脑积水患者的风险更大 ^[14]。

SiphonGuard 阀可保持压力差与流出阻力的比值不变，从而避免过度引流风险。隔膜和基于重力原理的阀仅可防止体位相关过度引流，而流量调节阀（如 SiphonGuard 阀）可减少体位和夜间血管周期（夜间动脉压或脑血流量波动导致 CSF 压力自发变化）引起的过度引流 ^[15]。但需要注意的是，此类阀在低 CSF 流速下不会被激活 ^[5]。

1.6  具有抗虹吸装置的可调节压差阀

由于抗虹吸机制在分流器中具有巨大优势，因此出现了具有抗虹吸装置的可调节压差阀。此类阀一般由两部分串联组成，一部分是可调节压差阀，另一部分是抗虹吸阀或重力阀，如 ProGAV 阀。ProGAV 阀由可调节球入式锥体阀（简称球锥阀）和重力阀 SA 阀组成。球锥阀可进行磁性编程。SA 阀作为抗虹吸装置，由钽球和蓝宝石球组成。钽球用于控制阀门的开启压力，蓝宝石球可确保重力阀的精准关闭。人体平卧位时 SA 阀处于开启状态，球锥阀处于关闭状态；人体站立位时 SA 阀处于关闭状态，球锥阀开启。只有当心室内压力超过球锥阀和 SA 阀的开启压力之和时，才能恢复流体引流。

CHPV-SG 阀与 Strata Ⅱ阀均属于具有抗虹吸装置的可调节压差阀，但产品的设计及技术特点各有不同。CHPV-SG 阀由 CHPV 可调压差阀与抗虹吸 SG 阀组成，SG 阀的主要通路由于过量的 CSF 流动（流量约大于 1 ml/min）开始关闭，CSF 沿着 SG 阀壁以螺旋方式排向第二个通路。在主要通路完全关闭前，无论患者处于何种姿势，SG 阀均可充当附加阻滞器。Strata Ⅱ阀可以被描述为可调节 Delta 阀。Delta 腔室可为直立位置上的每个 PL 提供额外的阻力（约 1.5 cm H₂O），起到抗虹吸作用。

2  审评关注点

按照我国目前的法规要求，脑积水分流器为永久性植入人体的医疗器械，属于第三类高风险产品，分类编码为 13-06-10^[16]。此类产品的调压工具分流阀单独使用时不具备临床用途，因此不单独作为医疗器械管理，需与分流器一同申报注册。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）将该类产品作为Ⅱ类医疗器械，以 510（k）的形式申请注册 ^[17]。

脑积水分流器产品结构设计复杂，生产工艺要求高，以进口产品为主。国内及国际机构在产品审评过程中均比较关注产品的设计原理、整体性能及使用风险，具体如下。

2.1  理化性能要求

脑积水分流器的导管一般为硅胶材质，分流阀的材料则为硅胶、聚砜及钛合金等。对于分流阀的关键原材料建议采用模拟临床的方式进行不少于100 万次的耐疲劳试验。与 CSF 长期接触的红宝石及阀体材料建议进行降解产物研究。有文献报道，随着放置时间的延长，硅胶分流管可发生降解、钙化，导管变脆，患者改变体位时引流管容易发生折断。导管表面的钡涂层被认为增加了导管钙化的风险 ^[18]。因此，选择原材料及涂层材料时应考虑长期植入的风险，建议模拟临床条件对脑积水分流导管的使用寿命进行研究。

不管分流阀的分流机制如何，脑积水分流器应参考 YY/T 0487 — 2010《一次性使用无菌脑积水分流器及其组件》^[19] 或 ISO 7197 标准 ^[20] 制定关键通用技术要求。对于标准中无明确性能指标要求的，应依据产品的自身特点制定相关的性能指标，并说明制定依据、方法来源及方法学的验证资料。带有储液囊的分流阀有助于便捷评估分流是否通畅及是否引流出 CSF，且有文献表明带有储液囊的分流阀的效果优于不带储液囊的产品 ^[21]。因此，目前市场上的主流产品均带有可穿刺的储液囊。针对储液囊应制定穿刺次数、穿刺限位、穿刺泄漏等相关性能指标，穿刺次数建议考虑临床最恶劣情况制定。值得注意的是，如果阀体表面进行了阳极氧化等处理，也应制定相关的性能要求。

压力 - 流量特性是临床医师选择和使用分流器时重点考虑的性能。因此，产品研究资料中应对不同体位下分流阀的压力流量特性进行研究，形成压力 - 流量特性曲线，并在说明书中有所体现。若产品整个系统会使压力 - 流量特性产生较大变化，应给出整个分流器及其组件的压力 - 流量特性图。若产品的功能受体位的影响，宜标明产品在最主要体位的基本特性。一般认为，较高的流速会导致较大的压力和弹簧扭曲，可以代表比较恶劣的实验条件 ^[19]。

2.2  生物学评价要点

脑积水分流器含有导管、分流阀、适配器及体外调压工具等多种组件。其中，导管、分流阀、适配器均与组织直接和 / 或间接接触。可根据不同组件与人体的接触性质及接触时间不同分别进行生物学评价。如分流阀和导管直接与组织及 CSF 接触且长期植入，而体外调压工具一般与皮肤表面接触且接触时间 < 24 h，两者可分开进行生物学评价。一般可参照 GB/T 16886《医疗器械生物学评价》^[22]系列标准开展生物学评价，必要时进行生物学试验。开展生物学试验时，对于具有不同接触时间的组合组件产品，应参考接触时间更长、风险更高的情况开展评价。如导管及分流阀应进行的生物学试验项目为细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、植入反应、遗传毒性及热原等。体外调压工具可选择进行细胞毒性、致敏反应及刺激或皮内反应等生物学试验项目。

由于医疗器械具有渐进式创新的特点，如新产品具有前代产品，亦可考虑通过分析与前代产品的不同之处，即通过表面元素分析等检测方法及进行部分生物学试验的方式论证新产品的生物学风险可接受，并通过豁免生物学试验的方式进行生物学评价。

细菌内毒素一般用于快速评价热原，但是细菌内毒素并不是全部的热原 ^[23]。因细菌内毒素进入CSF 中容易引起毒性反应，且风险高于血液接触，因此国内与国际标准皆对与 CSF 接触的医疗器械的细菌内毒素限值要求较高（应 < 2.15 EU/ 件）^[24]。

2.3  产品使用风险

与多数手术不同，脑积水分流术风险最高阶段并非发生在术中，多数分流相关并发症出现于术后。脑积水分流器的风险包括感染、分流器故障、引流过度、引流不足等 ^[25-27]。有研究表明，对于交通性脑积水，腰大池 - 腹腔分流术较脑室 - 腹腔分流具有明显优势，可减少术后并发症及再手术率 ^[28]。表1 总结了目前我国上市的主流脑积水分流器的设计特点及引流方式。

表 1 国内已上市主流脑积水分流器的特点总结

由于该类产品的不良事件发生率较高，为了降低使用风险，说明书中应列明所有相关的禁忌证、警示信息（如与环境的兼容性）、已知的潜在并发症列表等。由于不同产品的原理及结构设计存在差异，还应在说明书中明确预防及相关的解决途径。如患者体位的变化可能导致的影响、引流不足及引流过度等 ^[29]。此外，调压装置的使用操作信息、推荐的植入手术方法等应在说明书中进行详尽说明。

另外，应关注对上市后产品不良事件的收集和整理，不断补充和完善说明书内容。同时，不良事件也可为产品的更新提供参考。例如，为解决产品手术中的感染问题开发了抗生素浸渍和银浸渍的分流管；为解决引流过度问题而开发了抗虹吸装置的分流阀。最后，还需严格产品的上市前注册监管，以及加强产品的上市后监督，以更好地控制产品的使用风险。

3  总结

目前，我国上市的脑积水分流器产品主要为美国美敦力、美国强生、德国贝朗和法国索菲萨等进口产品，尚无同类国产产品上市。未来，相信随着我国医疗器械行业的不断发展，对产品的风险点和安全有效认识不断提高，国产产品将在神经外科领域取得突破。现阶段，如何更好地遵循产品研发评价的规律，鼓励创新，推动产品的研发、管理与评价水平进一步提高，使产品充分发挥临床治疗的优势和特色，是研发者、生产者及监管机构需要深入思考的问题。由于脑积水分流术后并发症发生率较高，因此存在针对分流器的质疑。但不可否认的是，脑积水分流术在降低脑积水患者的致残率和致死率方面发挥了显著作用。未来，随着对健康和患病人群脑搏动、大体 CSF 流动和整个 CSF 轴的流体力学的深入了解和对分流管本身流体力学属性的了解，脑积水分流器的产品设计会不断改进，利于提高产品的安全、有效性，使患者获益更大。

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