近年来，随着自然环境和社会环境的变化，危害人类生命健康的因素逐渐增多，我国育龄夫妇不孕不育发病率逐年升高 ^[1]。人类辅助生殖技术为不孕不育症患者提供了一种行之有效的治疗方法。辅助生殖技术是指采用医学技术和方法，通过在体外对配子、合子和胚胎等进行操作，以达到人工受孕的目的，包括人工授精、体外受精 - 胚胎移植及衍生技术等 ^[2]。辅助生殖技术作用对象的特殊性对使用到的相关器具、培养用液、诊断试剂和专用仪器等各类医疗器械产品的安全性和有效性提出了更高的要求。本研究全面总结了辅助生殖用医疗器具产品的生产现状，并结合多年注册审评工作经验，详细介绍了此类产品注册相关指导文件及审评过程中遇到的常见问题，提出合理的解决方案，以期帮助相关注册申请人缩短此类产品的注册周期。

1  辅助生殖用医疗器具产品现状

原国家食品药品监督管理总局于 2018 年 8 月1 日颁布实施的《医疗器械分类目录》^[3]“18 妇产科、辅助生殖和避孕器械”子目录中，将辅助生殖用到的相关医疗器械统归为“07 辅助生殖器械”类别，此类别下又细分了辅助生殖导管、辅助生殖穿刺取卵 / 取精针、辅助生殖微型工具、体外辅助生殖用液、辅助生殖专用仪器 5 个二级产品类别。其中，除体外辅助生殖用液和辅助生殖专用仪器中的辅助生育激光系统按照Ⅲ类医疗器械管理外，其他产品均按照Ⅱ类医疗器械管理。本研究主要讨论辅助生殖导管、辅助生殖穿刺取卵 /取精针、辅助生殖微型工具 3 类产品的相关情况，以下统称为辅助生殖用医疗器具产品。

近年来，辅助生殖用医疗器具产品技术发展迅速，国内相关产品市场规模逐年扩大。随着我国从事生产此类产品的企业数量不断增加，相关产品的技术研发和经费投入不断加大，国内外相关企业的技术差距逐年缩小，产品国产化率逐年提高，国产产品市场占有率也逐年提升，依赖进口的现状得到改善。辅助生殖用医疗器具产品的国产和进口情况见表 1。

表 1 辅助生殖用医疗器具产品国产与进口数量表

截至 2023 年 2 月，从国家药品监督管理局数据库搜索到的相关辅助生殖用医疗器具产品有效注册证共 104 个。其中，辅助生殖导管类产品有效注册证共 29 个，包括胚胎移植导管 18 个、人工授精导管 11 个；包含“取卵针”“卵母”“取精”等关键词的辅助生殖穿刺取卵 / 取精针类产品有效注册证 25 个，包括取卵针 16 个、卵母细胞采集器 9 个；包含“皿”“操作管 / 针”“冻存管”“精”“冷冻”等关键词的辅助生殖微型工具类产品有效注册证50 个，主要为各种辅助生殖用培养皿、体外受精显微操作管、冻存管、取精杯、辅助授精系统、辅助生殖用精子浮游管等产品。

2  相关注册指导文件

为确保辅助生殖用医疗器具产品的安全、有效和质量可控，克服注册申报及技术审评过程中由于标准不同所带来的问题，国家药品监督管理局陆续发布了一系列相关的指导文件，用于服务、指导相关医疗器械企业研发及注册申请，便于日后相关技术审评、监管和质量管理工作的开展 ^[4-5]。截至目前，已发布实施的辅助生殖用医疗器具产品的相关指导原则和行业标准见表 2。

表 2 相关指导文件和行业标准

此外，《人类辅助生殖技术用医疗器械器具类产品通用要求》目前正在制订过程中。

3  注册过程中的常见问题

辅助生殖用穿刺取卵针和辅助生殖用胚胎移植导管产品已有相关指导原则参考，注册申请人按照各项具体要求进行申报即可。而对于目前无明确指导原则和行业标准的其他类产品，注册申请人在申报过程中常会出现各种问题，以下结合日常技术审评工作经验，以注册申报资料的 6 大部分（监管信息、综述资料、非临床资料、临床评价资料、产品说明书和标签样稿、质量管理体系文件）为切入点，对遇到的普遍问题进行了归纳总结，提出了意见建议，以服务相关企业注册申报，推动技术审评工作高效开展。

3.1  监管信息

注册申请人未提供监管信息；符合性声明中缺少符合标准清单、所提交资料真实性的保证声明等内容；符合标准的清单中所列标准已有新版本替代或已废止，注册申请人未及时更新。

3.2  综述资料

注册申请人未提供产品概述资料；产品工作原理 / 作用机理、产品原材料、结构组成、包装信息描述不准确，与实际情况不相符，容易误导审评员；对产品的适用人群和禁忌证描述不准确，脱离临床实际。此部分资料相当于产品简介，可使审评员快速了解申报产品，若信息前后矛盾、混乱，不利于后续技术审评工作的顺利开展。

3.3  非临床资料

注册申请人提交的产品风险分析资料不符合标准 YY/ T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》要求，对产品的危险（源）识别不够全面，如未识别生产加工过程可能产生的危害、产品包装可能产生的危害等。

未提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，或清单中各项要求识别与申报产品实际情况存在差异。

产品技术要求格式不符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求，如页眉或内容中增加企业商标或其他与产品无关的信息；性能指标和检验方法未完全执行相关产品行业标准或指导原则，如未制订产品的表面处理、鼠胚试验性能指标等，检验方法未按照行业标准制订；另外，产品采用了新材料制造或声称具有其他特殊性能时，未能根据产品特点制订相应的性能要求 ^[6]，并设计相关试验方法以验证其特殊性能，未阐明试验方法的来源或未提供相关试验方法的验证资料。

产品检验报告不符合相关要求，如注册申请人在未认真研究《医疗器械注册自检管理规定》的情况下，便提交了自检报告，自检报告格式不符合规定。在后期与注册申请人沟通时发现，无论是质量管理体系还是申报资料，注册申请人均未按照相关要求进行管理和准备，表现出注册申请人对所在企业和注册产品缺乏责任心，导致后期整改时间长，浪费了宝贵的注册申报时间。

注册申请人未提供产品原材料及初包装材料的质量控制资料。对于此类产品，原材料的控制是非常重要的一部分。由于辅助生殖用医疗器具产品的作用对象是对产品本身及周围环境具有高度敏感性的配子、合子及不同阶段的人体胚胎，任何微小的环境变化均可造成严重不良后果 ^[6-8]。因此，对相关产品的原材料提出了较高要求。相关产品的注册技术审查指导原则均对此方面进行了特别说明。

生物学评价项目不全且无相关分析说明，是此类产品在注册审评过程中的常见问题。此类产品生物学评价需满足 GB / T 16886 系列标准及YY / T 1434-2016、YY / T 1535-2017 和 YY / T 1688-2021 等相关行业标准要求，主要包括细胞毒性试验、致敏试验、刺激试验、急性全身毒性试验、溶血试验、热原试验、鼠胚试验和人精子存活试验 ^[6，9]。若有项目不适用，注册申请人应提供充分的理由并进行合理论证。

免于临床评价的资料未按照新法规要求提供，或与同类产品对比项目不全，无相关信息支持性资料等。国家药品监督管理局发布的《免于临床评价医疗器械目录》中可看出，若产品与已获准境内注册产品具有等同性，产品组成材料成熟，此类产品免于进行临床评价。注册申请人未关注新旧法规的变化，常将此部分资料作为临床评价资料提供。

3.4  临床评价资料

注册申请人混淆临床评价与免于临床评价的概念，常将免于临床评价的情况作为临床评价资料提交。

3.5  产品说明书和标签样稿

产品说明书和标签样稿不符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关标准、指导原则的要求，如穿刺取卵针和胚胎移植导管产品需要在产品说明书和标签中明确细菌内毒素限量及鼠胚试验结果，但注册评审中常发现缺少此项资料。

3.6  质量管理体系文件

注册申请人未提交质量管理体系文件；生产制造信息无法体现申报产品的具体生产工艺流程；对生产环境的描述与现场检查不相符。

4  建议

为提高注册申报资料的质量，减少因申报资料不规范或缺少验证资料而导致注册周期延长，建议注册申请人从以下 3 个方面进行规范及改进。（1）注册申请人应注重申报资料的质量，仔细核对各项内容，确保资料中描述与产品设计开发及生产的实际情况相一致，切勿出现前后矛盾的情况。（2）注册申请人需加强对产品全生命周期的质量管理，从产品设计开发控制、原材料的选择、产品各性能指标的制定与验证、各工艺的验证、正确的包装及标识等各方面严格把控，在产品的全生命周期中进行风险管控，采取合理措施降低风险，以使剩余风险在可接受范围内。（3）注册申请人应具备相应的专业知识，并熟悉与产品注册相关的法律、法规和文件，特别是新法规实施后，应及时关注新旧法规的变化，从而根据新要求及时调整申报资料。

5  小结

随着辅助生殖技术的发展，辅助生殖用医疗器具产品种类越来越多，临床使用要求也逐步细化，但由于其作用对象的特殊性，此类产品的潜在风险仍需长期关注。本研究对该类产品现状、相关的指导文件及在日常技术审评工作中发现的常见问题进行了总结和建议，希望能够对相关产品的研发、生产及产品注册提供参考。

【参考文献】

［1］孙文希，胡凌娟 . 国内外不孕不育症现状及我国的干预策略探讨 [J]. 人口与健康，2019（12）：19-23.

［2］胡琳莉，孙莹璞.中国辅助生殖技术发展历程和现状 [J].生殖医学杂志，2019，28（10）：1113-1114.

［3］国家食品药品监督管理总局 . 总局关于实施 《医疗器械分类目录》有关事项的通告（2017年第143号）[EB/OL]. （2017-08-31） [2023-04-07]. https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxggtg/ylqxqtgg/20170904143301827.html.

［4］毛歆，韩倩倩. 人类辅助生殖技术用医疗器械标准体系的构建研究 [J].中国医药导报，2022，19（8）：189-192，197.

［5］章娜，徐丽明，黄国宁，等 . 人类辅助生殖技术用医疗器械的监管和标准现状 [J]. 生殖医学杂志，2015，24（7）：591-596.

［6］李崇崇，李静莉，王春仁，等 . 人类辅助生殖技术用医疗器械器具类产品质量控制 [J]. 中国医疗器械杂志，2021，45（6）：594-598.

［7］许耘，邹艳果，许欣 . 人类体外辅助生殖用耗材类产品技术审评要点 [J]. 中国计划生育和妇产科，2018，10（7）：6-9.

［8］邹艳果，许耘 . 辅助生殖用取卵针和胚胎移植导管产品监管现状和注册申报要求 [J]. 中国医疗器械信息，2019，25（9）：1-3.

［9］蔡霞，程祖亨. 人辅助生育技术培养环境的质量控制 [J]. 生殖医学杂志，2005，14（3）：159-162.

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