在肿瘤放射治疗中，高能 X 射线凭借其强大的穿透能力，已成为治疗深部肿瘤的重要手段。然而，其剂量建成效应却对浅表肿瘤治疗构成显著挑战。以 6 MV 光子束为例，在 10 cm×10 cm 的射野下，其最大剂量（D_max）深度位于皮下 1.5 cm，导致浅表肿瘤（如鼻部基底细胞癌、耳廓黑色素瘤）难以获得足够治疗剂量 ^[1-3]。为克服这一局限，组织补偿膜（bolus）应运而生。传统 bolus 通过增加体表散射电子数量，将 D_max 前移至皮肤表面，但市售的平面bolus 因无法贴合复杂解剖结构（如鼻翼、耳廓）常产生气隙。研究表明，仅 5 mm 气隙即可导致靶区剂量偏差达 15%，显著降低肿瘤控制率 ^[4-5]。随着3D 打印技术的快速发展，个性化制备 bolus 成为可能。然而，现有材料如聚乳酸（polylactic acid，PLA）、硅胶，因硬度高及生物相容性不足等问题，难以满足临床需求 ^[6-7]。而水凝胶具有与人体软组织相近的密度，其射线散射和吸收特性与生物组织高度匹配；同时其高延展性及可打印性，为制备解剖适配性 bolus 提供了理想的材料基础 ^[8-9]。然而，传统丙烯酰胺（acrylamide，AAm）水凝胶因存在界面黏附性差与易脱水干裂等缺陷，严重限制其临床应用 ^[10-12]。针对上述问题，本研究创新性地通过引入单宁酸和海藻糖对丙烯酰胺水凝胶进行协同改性，成功开发了丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸（polyacrylamide composite hydrogel/trehalose/tannic acid，PTT）复合水凝胶。单宁酸分子中富含酚羟基，可通过多价氢键增强界面黏附 ^[12-17]；海藻糖则通过氢键网络锁住水分，显著提升水凝胶的保水性能 ^[18-19]，发挥协同作用有效解决传统水凝胶的不足。同时系统分析了气隙厚度与材料特性的作用关系，结合蒙特卡罗算法优化剂量预测模型，为个性化放疗装备的开发提供了理论与实验依据。

1  材料与方法

1.1  材料与设备

实验材料：PLA（慈溪市兰博打印耗材有限公司，密度 1.24 g/cm² ）、硅胶（惠州市红叶杰科技有限公司，型号：HY-E）、丙烯酰胺（上海阿拉丁生化科技有限公司，纯度：99.0%）、过硫酸铵（上海阿拉丁生化科技有限公司，纯度：99.5%）、四甲基乙二胺（上海阿拉丁生化科技有限公司，纯度：≥99.5%）、海藻糖（上海麦克林生化科技有限公司，纯度：99.0%）、亚甲基丙烯酰胺（上海阿拉丁生化科技有限公司，型号：交联剂）、单宁酸（上海麦克林生化科技有限公司，纯度：99.0%）、塑料脱模剂（东莞市佳博润滑油有限公司，型号：EA-01 油性）。

实验设备：6 MV 光子束直线加速器（瑞典Elekta 公司）、大孔径 CT 模拟定位机（美国 Philips公司）、 固体水模体、0.6 cc 指形电离室（ 德国 PTW 公司，型号：30013）、万能实验拉伸机（深圳市瑞格尔仪器有限公司， 型号：REGER RGM10）、电子天平（沈阳龙腾电子有限公司， 型号：ESJ-A）、油浴锅（上海力辰邦西仪器科技有限公司，型号：TY2019044100）、磁力搅拌器（JOANLAB， 型 号：MS5S）、 无油真空泵（苏州永沁泉智能设备有限公司，型号：EFL-OLVP-001）热释光剂量计（KARRAY， 型号：TLD469）。

1.2  PTT 水凝胶的制备与性能测试

1.2.1  材料合成

采用一锅法自由基聚合制备 PTT 复合水凝胶。首先将 12.0 wt% 丙烯酰胺、30.0 wt% 海藻糖溶于去离子水，利用磁力搅拌器使其快速溶解，依次加入 2.4 wt% 亚甲基丙烯酰胺、1.2 wt% 过硫酸铵、2 滴四甲基乙二胺及 1.2 wt% 单宁酸，再次使用磁力搅拌器充分搅拌至固体全部溶解，将搅拌后的溶液放置水浴锅上于 50℃条件下聚合 3 h，获得 PTT水凝胶（密度 1.071 g/cm² ）。不同单宁酸含量的PTT 水凝胶制备：PTT-0.5、PTT-1.0、PTT-1.5 分别表示添加单宁酸的质量为丙烯酰胺单体质量的0.5%、1.0% 和 1.5%，其他材料质量保持不变。

1.2.2  性能测试

使用量程为 100 N 的万能实验拉伸机对 PTT 水凝胶进行黏附测试（见图 1），将样品 PTT 水凝胶切割并削成长 6.0 cm、宽 1.0 cm、厚 0.5 cm 的矩形条，初始拉伸长度调整为 2.0 cm，将 PTT 水凝胶样品分别黏附在不同基质（聚四氟乙烯、玻片、泡沫、塑料、锡纸和猪皮）上，并牢固夹住每种基质与PTT 水凝胶组合。使用万能拉力试验机以 10 mm/min的恒速拉水凝胶，测量 PTT 水凝胶与黏附物质分离时的力，进行 3 次黏附循环实验，取平均值作为最终结果。另外，bolus 的保水性直接影响剂量传递的精准性，因此连续测量 3 d 内 PTT 水凝胶的质量变化，计算保水率。结果显示，PTT-1.0 的密度最接近人体软组织密度，符合生物材料组织等效性标准。加之猪皮在生物力学和结构上与人体皮肤有较高的相似性，有助于评估材料在临床应用的黏附耐久性。因此使用PTT-1.0 水凝胶与猪皮进行 10 次黏附循环测试实验。实验结果表明，PTT-1.0 水凝胶与猪皮的黏附强度达 1.06 kPa，经 10 次黏附循环后仍保留 75.7%的初始强度；3 d 质量由 5.551 g 降至 5.192 g，降低了 0.359 g，48 h 保水率为 96.63%。

注：PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸复合，PTT-0.5、PTT-1.0、PTT-1.5 分别为添加单宁酸的质量为丙烯酰胺单体质量的0.15%、1.0% 和 1.5%。

图 1 不同单宁酸含量的 PTT 水凝胶的性能测试

1.3  剂量学评估

1.3.1  平面剂量测量

所有平面 bolus 厚度统一为 5 mm，与临床常用 的 bolus 厚度 一 致。 使用 6 MV 光子束（射野10 cm× 10 cm，源轴距 100 cm），通过 0.6 cc 指形电离室测量固体水模体中 D1.0、D1.5、D5.0、D10.0 深度处的吸收剂量（D1.0 ~D10.0 分别表示 bolus 表面下 1.0、1.5、5.0、10.0 cm 深度）。指形电离室使用之前进行校准（见图 2）：首先插上连接线和电源，设置室内温度和气压分别为 20 ℃ 和 1 025 Pa， 设置校准因子为 1.022， 完成参数配置后执行归零操作，归零结束后将指形电离室探头插入固体水模体的测量孔中，随后把不同材料 bolus 覆盖在固体水模体表面后开始进行点剂量测量，每组数据重复测量 3 次并取平均值。于相同测量参数下使用放疗计划系统 Adaptive Convolve 算法计算并进行对比。其中，相对偏差 =（测量剂量 - 计算剂量）/ 计算剂量 ×100%。

注：bolus 为组织补偿膜；a 为摆放指型电离室和固体水模体；b 为将指型电离室调整归零；c 为测量 bolus 表面下 1.0 cm 深度处点剂量；d 为 测量 bolus 表面下 1.5 cm 深度处点剂量；e 为测量bolus 表面下 5.0 cm 深度处点剂量；f 为测量 bolus 表面下 10.0 cm深度处点剂量。

图 2 bolus 在固体水模体不同深度处的点剂量

1.3.2  气隙分析

采用高精度（0.01 mm）3D 打印气隙结构，气隙厚度分别为 2、4、6、8、10 mm，气隙外框采用0.5 mm 厚 PLA 支撑结构。 将 bolus（材料分别为PLA、硅胶、PTT 水凝胶）分别放置在气隙结构上，下方放置 30 cm×30 cm×10 cm 固体水模体，使用6 MV 光子束（源轴距 100 cm，跳数 100），将 5 片已经退火处理的热释光剂量计分别同时置于气隙支架正中心及上、下、左、右 3.5 cm 处测量表面剂量（见图 3）。3 种材料测量完成后，将热释光剂量计送至检测机构进行读数。

图 3 5 片热释光剂量计分别放在距离中心位置上下左右 3.5 cm 处

1.4  头部仿真模体实验

1.4.1  3 种材料 bolus 制备

对头部仿真模体进行 CT 扫描（层厚 3 mm，管电压 120 kV，管电流 30 mA），使用 3D Slicer 4.11.0 软件对扫描数据进行提取、平滑、裁剪等处理，将bolus 结构导出为 STL 格式，通过 UG 软件设计分模结构，制作硅胶及 PTT 水凝胶 bolus 时，使用PLA 打印倒模结构，打印完成后在 PLA 模具内部表面均匀喷涂脱模剂，然后注入已经配好的材料（见图 4）。制备过程中，严格控制将各环节的工艺参数误差降至最低，确保 bolus 的质量和性能。

注：bolus 为组织补偿膜，PLA 为聚乳酸，PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸的复合。

图 4 头部仿真模体上定制 bolus 的过程图

1.4.2  头部仿真模体剂量分析

为评估 3D-bolus 的临床可行性，将 3 种材料的bolus 分别放置在头部仿真模体上进行剂量分析。首先，将仿真模体单独进行 CT 扫描；然后，将 3 种bolus 分别放置在头部仿真模体上进行 CT 扫描；最后，将扫描数据传输至 Pinnacle 放疗计划系统中设计 4 种治疗方案，即无 bolus、PLA、硅胶、PTT水凝胶。3 种 3D 打印 bolus 的厚度均设定为 5 mm，手动勾画鼻部区域作为虚拟靶区，标记为临床靶区（clinical target volume，CTV）鼻子；然后向外扩大0.5 cm 边缘至计划靶区（planning target volume，PTV），确保不超出患者表面，以 PTV 为目标结构在其周围构建剂量约束环以约束 PTV 外正常组织接受的剂量，优化后将 95% 的目标体积归一化为处方剂量。读取虚拟靶区厚度、体积，处方总剂量设定为 50 Gy（2 Gy/ 次 ×25 次），剂量计算采用 AXB 算法，剂量计算网格为 0.25 cm。设置照射野大小为 5 cm×5 cm、光子能量为 6 MV。比较 3 种材料 bolus 的头部仿真模体剂量：包括 D_min（最小剂量）、D_max、D_mean（平均剂量）、D₂ （2% 的靶区体积所接受的最低剂量）、D₉₈（98% 的靶区体积所接受的最低剂量）、V₅₀（接受 50 Gy 处方剂量照射的靶区体积百分比）、HI（均匀性指数）、CI（适形性指数）。

2  结果

2.1  3 种材料 bolus 的平面剂量测量结果比较

PTT 水凝胶在 D1.0 ~ D1.5 浅表深度的测量剂量值最高，随着深度增加，PTT 水凝胶相对偏差呈现递减趋势。硅胶在 D1.0 深度的相对偏差低于PTT 水凝胶，但其在 D1.0 和 D1.5 的绝对测量剂量均低于 PTT 水凝胶。PLA 在 D1.0 相对偏差最大。见表 1。

表 1 3 种材料 bolus 在不同表面下深度的平面剂量比较

注：bolus 为组织补偿膜，PLA 为聚乳酸，PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸的复合，D1.0~D10.0 分别为 bolus 表面下 1.0、1.5、5.0、10.0 cm 深度。

2.2  3 种 bolus 在不同厚度气隙下的剂量测量结果比较

PTT 水凝胶 bolus 的剂量值在 2、4、6 mm 时相对较高，在 8、10 mm 时有所下降。硅胶 bolus 的剂量值在不同气隙厚度下波动较大。PLA bolus 的剂量值变化相对平缓。见表 2。

表 2 3 种材料 bolus 在不同厚度气隙下的剂量比较

注：bolus 为组织补偿膜，PLA 为聚乳酸，PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸的复合。

2.3  3 种材料 bolus 的头部仿真模体剂量测量结果

PTT 水凝胶 bolus 靶区 V₅₀ 覆盖率高于 PLA、硅胶 bolus，见图 5、表 3。

注：bolus 为组织补偿膜，PLA 为聚乳酸，PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸的复合。

图 5 3 种材料 bolus 放疗计划剂量分布对比图

表 3 不同 bolus 放疗方案 PTV 剂量学参数比较

注：bolus 为组织补偿膜，PLA 为聚乳酸，PTT 为丙烯酰胺、海藻糖、单宁酸的复合，D_min 为最小剂量，D_max 为最大剂量，D_mean 为平均剂量，D₂ 为 2% 的靶区体积所接受的最低剂量，D₉₈ 为 98% 的靶区体积所接受的最低剂量，V₅₀ 为接受 50 Gy 处方剂量照射的靶区体积百分比，HI 为均匀性指数，CI 为适形性指数。

3  讨论

3.1  材料性能与浅表剂量分布的关系

本研究通过单宁酸和海藻糖对 PTT 水凝胶进行协同改性，显著提升了 PPT 水凝胶的界面黏附强度和保水性能。性能测试结果表明，PTT 水凝胶与猪皮的黏附强度达 1.06 kPa，48 h 保水率高达96.63%。分析原因可能为，单宁酸分子中的酚羟基通过多价氢键与组织表面紧密结合，而海藻糖形成氢键网络锁住水分，两者发挥协同作用，有效提升黏附强度和保水率。而这一特性又使得 PTT 水凝胶bolus 能够紧密贴合不规则体表，有效减少气隙 ^[20]。在平面剂量测量中，PTT 水凝胶在 D1.0 和 D1.5 深度处展现出最高的测量剂量，可能源于其与人体软组织相近的等效密度，减少了高原子序数材料引起的界面散射，使能量更集中于浅表区域 ^[13]。

3.2  气隙厚度对剂量准确性的影响

气隙是影响放疗剂量准确性的关键因素。本研究结果表明，不同材料 bolus 的剂量响应随气隙厚度变化呈现不同规律。PTT 水凝胶在小气隙（2、 4 、 6 mm）下剂量保持稳定，得益于其优异的贴合性减少了界面散射。而当气隙增大（> 6 mm）时，所有材料均出现剂量波动，与射线在空气中的衰减加剧及电子平衡破坏有关 ^[21]。值得注意的是，水凝胶材料的保水特性对于维持长期剂量稳定至关重要，而疏水材料如硅胶则可能因静态气隙产生不同的散射效应。

3.3  个性化 bolus 的临床适用性评估

头部仿真模体实验最能体现个性化 bolus 的临床价值。本研究结果表明，使用 PTT 水凝胶bolus 时，靶区 V₅₀ Gy 覆盖率最高达 95.21%，且适形性指数最接近 1，表明基于 PTT 水凝胶的 3D 打印定制bolus能够更好地适应鼻部等复杂解剖结构，将高剂量区精准限定于靶区内，从而在提升肿瘤剂量的同时，更好地保护周围正常组织，这一结果与GWAK 等 ^[13] 提出的材料组织等效性理念及 AZZI等 ^[20] 的气隙影响模型相吻合。

3.4  本研究局限性及未来展望

尽管 PTT 水凝胶表现出良好潜力，但其临床应用仍面临挑战。首先，需进一步优化放疗计划系统中的剂量计算方法，以提高对水凝胶材料剂量分布的预测精度。其次，需要开展更长期的体外稳定性研究和临床试验，以验证其生物安全性和长期疗效。未来，随着 3D 打印技术和新型生物材料的不断发展，此类个性化、组织等效的 bolus 有望在精准放疗中发挥更重要作用。

4  结论

本研究通过三重协同机制突破传统水凝胶的临床应用瓶颈：单宁酸多酚介导的高强度界面黏附（与玻片基质黏附强度为 7.62 kPa）、海藻糖分子通过氢键网络锁水（48 h 保水率 96.63%）、丙烯酰胺网络拓扑结构的优化调控开发的 PTT 水凝胶，可通过 3D 间接打印技术制备成个性化 bolus，并具备黏附性、高贴合性等多功能特性，可减少浅表肿瘤放疗中的气隙干扰，精准提升靶区剂量覆盖，同时，材料的高保水性及力学适应性可延长临床使用寿命。

【参考文献】 

［1］LU Y, WANG F, SHI Q, et al. Three-dimensional printing chitosan-based bolus used for radiotherapy [J]. Appl Bio Mater, 2021, 4(9): 7094-7102.

［2］FUJIMOTO K, SHIINOKI T, YUASA Y, et al. Efficacy of patient-specific bolus created using three-dimensional printing technique in photon radiotherapy [J]. Phys Med, 2017, 38: 1-9.

［3］ALBANTOW C, HARGRAVE C, BROWN A, et al. Comparison of 3D printed nose bolus to traditional wax bolus for cost‐effectiveness, volumetric accuracy and dosimetric effect [J]. J Med Radiat Sci, 2020, 67(1): 54-63.

［4］AL-SUDANI T A, BIASI G, WILKINSON D, et al. eXaSkin: A novel high-density bolus for 6MV X-rays radiotherapy [J]. Phys Med, 2020, 80: 42-46.

［5］DYER B A, CAMPOS D D, HERNANDEZ D D, et al. Characterization and clinical validation of patientspecific three-dimensional printed tissue-equivalent bolus for radiotherapy of head and neck malignancies involving skin [J]. Phys Med, 2020, 77: 138-145.

［6］PARK J W, YEA J W. Three-dimensional customized bolus for intensity-modulated radiotherapy in a patient with Kimura's disease involving the auricle [J]. Cancer Radiother, 2016, 20(3): 205-209.

［7］DAS L C, GOLDEN D W, PEREVALOVA E, et al. A feasibility study of 2-mm bolus for postmastectomy radiation therapy [J]. Pract Radiat Oncol, 2017, 7(3): 161-166.

［8］EHLER E D, STERLING D A. 3D printed copper-plastic composite material for use as a radiotherapy bolus [J]. Phy Med, 2020, 76: 202-206.

［9］BAHHOUS K, ZERFAOUI M, RAHMOUNI A, et al. Enhancing benefits of bolus use through minimising the effect of air-gaps on dose distribution in photon beam radiotherapy [J]. J Radiat Pract, 2021, 20(2): 210-216.

［10］KONG Y, YAN T, SUN Y, et al. A dosimetric study on the use of 3D-printed customized boluses in photon therapy: A hydrogel and silica gel study [J]. Appl Clin Med Phys, 2019, 20(1): 348-355.

［11］ZHANG C, HU W, ZHOU Q, et al. The possibility of developing customized 3D-printed silicone hydrogel bolus for post-mastectomy radiotherapy [J]. J Radiat Res Appl Sci, 2021, 14(1): 295-301.

［12］WANG W, CHEN F, FANG L , et al. Reversibly stretchable organohydrogel-based soft electronics with robust and redox-active interfaces enabled by polyphenol-incorporated double networks [J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2022, 14(10): 12583-12595.

［13］GWAK M A, HONG B M, PARK W H. Hyaluronic acid/tannic acid hydrogel sunscreen with excellent anti-UV, antioxidant, and cooling effects [J]. Int J Biol Macromol, 2021, 191: 918-924.

［14］WEN J, ZHANG X, PAN M, et al. A robust, tough and multifunctional polyurethane/tannic acid hydrogel fabricated by physical-chemical dual crosslinking [J]. Polymers (Basel), 2020, 12(1):239.

［15］FAN X, WANG S, FANG Y, et al. Tough polyacrylamidetannic acid-kaolin adhesive hydrogels for quick hemostatic application [J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2020,109: 110649.

［16］COMELLES J, FERN Á N D E Z - M A J A DA V, BERLANGA-NAVARRO N, et al. Microfabrication of poly(acrylamide) hydrogels with independently controlled topography and stiffness [J]. Biofabrication, 2020, 12(2): 25023.

［17］SUN X, YAO M, HE S, et al. Antibacterial and UV blocking bioelectronics based on transparent, adhesive, and strain-sensitive multifunctional hydrogel [J]. Adv Mater Technol, 2022, 7(7): 2101283.

［18］LIU D, JIANG P, HUY, et al. Slippery hydrogel with desiccation-tolerant ‘skin’ for high-precision additive manufacturing [J]. Int J Extreme Manuf, 2024, 6(2):25501.

［19］HAN Z, WANG P, LU Y, et al. A versatile hydrogel network-repairing strategy achieved by the covalentlike hydrogen bond interaction [J]. Sci adv, 2022, 8(8): eabl5066.

［20］AZZI A, RYANGGA D, PAWIRO S A. Comparison of air-gaps effect in a small cavity on dose calculation for 6 MV linac [J]. J Biomed Phys Eng, 2021, 11(1): 17-28.

［21］POLLMANN S, TOUSSAINT A, FLENTJE M, et al. Dosimetric evaluation of commercially available flat vs. self-produced 3D-conformal silicone boluses for the head and neck region [J]. Front Oncol, 2022, 12: 881439.

［22］DIAZ-MERCHAN J A, ESPAÑOL-CASTRO C, MARTINEZ-OVALLE S A, et al. Bolus 3D printing for radiotherapy with conventional PLA, abs and tpu filaments: Theoretical-experimental study [J]. Appl Radiat Isot, 2023, 199: 110908.

［23］YOUSAF KHAN, J. EDUARDO VILLARREALBARAJAS, MONA UDOWICZ, et al. Abbasi, and Amjad Hussain. Clinical and dosimetric implications of air gaps between bolus and skin surface during radiation therapy [J]. J Cancer Ther, 2013, 4(7): 1251-1255.

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