肺癌的发病率和病死率均位于全部恶性肿瘤的首位 ^[1]。肺癌患者早期无明显症状，通常于出现久咳、血痰或体质量降低等症状后就医，此时大概率已处于疾病中晚期，延误了最佳治疗时机 ^[2]。临床针对肺癌的筛查方式包括影像学检查、病理学检查、血液学肿瘤标志物检测等 ^[3]。其中，影像学检查具有一定的辐射性，重复检查会导致辐射剂量累积，危害患者的健康。病理学检查是肺癌的诊断金标准，但其侵入性操作会引发患者的不适，且该检查对取材的要求较高，过度检测容易增加患者的经济和心理压力。血液学肿瘤标志物检测具有标本容易获得、无辐射、可动态检测等优势，且大面积肿瘤标志物筛查所需的费用较低，是肺癌早期筛查的良好辅助手段 ^[4]。因此，近年来针对肿瘤标志物进行肺癌筛查的研究越发热门，研究者希望通过前期精准的预测帮助患者尽早就诊，提高患者的生存率。相关研究表明，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋白 19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）和胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide，ProGRP） 与 肺癌存在相关性，具有研究价值 ^[5-6]。基于此，本研究旨在筛选合适的肿瘤标志物建立肺癌预测模型，并研究模型的预测价值，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

采用回顾性分析方法，将 2023 年 1 月至 2024 年12 月于我院就诊的 204 例肺癌患者作为肺癌组，将同期于我院体检的 148 名健康者作为对照组。肺癌组男 125 例， 女 79 例； 年龄 31 ~ 81 岁， 平均（61.15±9.32） 岁；TNM 分 期：Tis 期 21 例，T1 期 109 例，T2 期 54 例，T3 期 12 例，T4 期 8 例。健康组男 70 名，女 78 名；年龄 27 ~ 85 岁，平均（50.56±11.49）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

纳入标准：肺癌组符合肺癌的诊断标准 ^[7]，经病理学检查确诊，均为首次诊断且未经任何治疗；对照组身体健康状况良好，未曾罹患肺部及其他恶性肿瘤；临床资料完整。排除标准：合并其他部位原发恶性肿瘤；合并重要脏器器质性病变。

1.2  方法

两组于入院后采集空腹肘静脉血 4 ~ 5 ml，经离心（转速 3 500 r/min、半径 17 cm）10 min 后取上层血清，采用罗氏 Cobas e602 电化学发光仪检测 血 清 CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP 水平，采用雅培 i2000 化学发光仪检测 SCC 水平。各指标的参考区间如下：CEA 为 0 ~ 5 ng/ml，NSE 为0 ~ 16.3 ng/ml，CYFRA21-1 为 0 ~ 3.3 ng/ml，SCC 为0 ~ 1.5 ng/ml，ProGRP 为 0 ~ 69.2 pg/ml。

1.3  观察指标

比较两组的 CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、ProGRP 水平，分析以上 5 项肿瘤标志物与肺癌的相关性和预测价值，并根据以上肿瘤标志物建立多个肺癌预测模型，分析各模型的预测价值。

1.4  统计学处理

采用 SPSS 27.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用单样本 K-S 检验进行正态性检验，5 项肿瘤标志物均属于非正态分布资料，以 M（Q₁，Q₃）表示，采用 Mann-Whitney U 检验。采用 Spearman 秩相关分析 5 项肿瘤标志物与肺癌的相关性。采用二元 Logistic 回归分析构建肺癌的预测模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析各指标及模型的预测能力。

2  结果

2.1  两组肿瘤标志物水平比较

肺癌组的 5 项肿瘤标志物水平均高于对照组（P< 0.05），见表 1。

表 1 两组肿瘤标志物水平比较 [M（Q₁，Q₃）]

注：CEA 为癌胚抗原，NSE 为神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1 为细胞角蛋白 19 片段，SCC 为鳞状细胞癌抗原，ProGRP 为胃泌素释放肽前体

2.2  肿瘤标志物与肺癌的相关性

Spearman 秩相关分析结果显示，CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、ProGRP 与肺癌均呈正相关（P< 0.05），相关系数分别为 0.478、0.469、0.523、0.126、0.474。

2.3  肿瘤标志物对肺癌的预测价值

绘制 5 项肿瘤标志物预测肺癌的 ROC 曲线（此处省略曲线图）， 结果显示，CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、ProGRP预测肺癌的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为 0.780、0.774、0.806、0.574、0.777。其中，CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP 的预测精度较高（AUC ≥ 0.75）。见表 2。

表 2 5 项肿瘤标志物对肺癌的预测价值

注：CEA 为癌胚抗原，NSE 为神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1 为细胞角蛋白 19 片段，SCC 为鳞状细胞癌抗原，ProGRP 为胃泌素释放肽前体，AUC 为 ROC 曲线下面积

2.4  基于肿瘤标志物的肺癌预测模型的建立和筛选

本研究采用二元 Logistic 回归分析选取与肺癌的相关系数高于0.4且预测价值较高（AUC≥0.75）的4 项肿瘤标志物 CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP构建了 10 组预测模型，包括双联组合 6 组（两两联合）、三联组合 3 组（三项联合）、四联组合 1 组（四项联合），并采用 Nagelkerke R² 对模型进行拟合优度量化评估（此处省略具体过程）。最终结果显示，双联组合中（NSE+CYFRA21-1）模型的拟合度最佳，Nagelkerke R² 为 0.598；三联组合中（NSE+CYFRA21-1+ProGRP）模型的拟合度最佳，Nagelkerke R² 为 0.566； 四联组合（CEA+NSE+CYFRA21-1+ProGRP）的 Nagelkerke R² 为 0.598。

本研究选取上述 3 组模型绘制 ROC 曲线（此处省略曲线图），结果四联组合模型的 AUC 最高，见表 3。

表 3 3 组模型的预测价值

注：CEA 为癌胚抗原，NSE 为神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1 为细胞角蛋白 19 片段，ProGRP 为胃泌素释放肽前体，AUC 为 ROC 曲线下面积；^a 表示最佳患病风险值

最佳预测模型的患病风险值 F=0.393×（CEA）+0.360×（NSE）+0.632×（CYFRA21-1）+0.082×（ProGRP）-10.247。ROC 曲线分析结果显示，该模型的最佳截断值为 0.613，即当 F> 0.613 时，受检者患肺癌的概率较高。

3  讨论

随着社会的不断发展，人们对于健康体检的需求不断升高。肺癌作为全球常见的高发病率和高病死率恶性肿瘤，如何通过体检筛查是一项需要长期研究的热门课题 ^[8]。对于受检者而言，创伤小、收费低、准确度高的肺癌筛查技术更易被接受。对于医院而言，适用于普通人群的肺癌筛查技术不仅可以缓解医疗压力，而且能帮助临床更早发现问题，提升诊治成功率。据报道，某些肿瘤标志物与肺癌具有密切的相关性，因此临床将肿瘤标志物纳入肺癌的早期预测、诊治和后期跟踪监测中 ^[9]。

CEA 是临床常见的肿瘤标志物，其水平升高对于肺癌、结肠癌、胃癌等疾病均具有一定的筛查价值 ^[10]。NSE 是一种存在于神经元与神经内分泌细胞中的酶，在小细胞肺癌等神经内分泌起源的肿瘤中含量显著增加 ^[11]。CYFRA21-1 主要分布于单复层肿瘤上皮细胞，是检测肺鳞癌的首选肿瘤标志物。健康人的 CYFRA21-1 水平极低，而当上皮细胞转变为肿瘤细胞时，其水平会显著上升 ^[12]。SCC 最早被发现于宫颈癌组织中，是一种鳞癌的特异性血清标志物。SCC 在健康人的鳞状上皮中呈低表达，而在肺鳞癌中呈高表达 ^[13]。ProGRP 是小细胞肺癌的自主生长因子，对小细胞肺癌的诊断具有参考意义 ^[14]。本研究结果显示，肺癌组 CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、ProGRP 水平均高于对照组（P< 0.05）；5 项肿瘤标志物均与肺癌呈正相关（P< 0.05）；ROC 曲线分析结果显示，CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP 对肺癌的预测价值均较高，表明以上 4 项指标可用于肺癌的筛查 ^[15]。

近年来的研究表明，单项肿瘤标志物预测存在预测精度差、整体预测效果不佳等局限，容易出现误诊和漏诊 ^[16-17]。而联合多种肿瘤标志物的预测模型具有更好的预测效果 ^[18]。本研究结果显示，单项肿瘤标志物中，CEA 和 CYFRA21-1 预测肺癌的灵敏度较高，但特异度较低，容易导致误诊，造成医疗资源的浪费；而 NSE 和 ProGRP 的特异度较高，但灵敏度较低，容易导致漏诊。本研究提出的预测模型联合了多种不同类型的肿瘤标志物，灵敏度和特异度均较高。但本研究仍存在一定的局限性：（1）由于无法统计对照组的吸烟、职业、家族遗传等资料，因此本研究未将流行病学调查纳入研究讨论，可能影响研究结果的准确性；（2）本研究仅建立了初步预测模型，临床实践中应将预测概率较高的结果与患者的临床表现、影像学检查等结合，进一步提升肺癌筛查的准确性。

综上所述，基于 CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP建立的肺癌预测模型对肺癌具有较高的预测价值。

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