集成式膜式氧合器在常规心肺分流手术期间用于体外循环灌注环路，收集静脉血和开心术血液，冷却或加温血液，以及对血液加入氧气和清除血液中的二氧化碳。

目前，我国市场上大多数的 PVC 输液器中均添加了成本较低的邻苯二甲酸二（2- 乙基）己酯（di-2-ethylhexyl phthalate，DEHP）作为增塑剂，但近年来，有相关报道表明增塑剂DEHP 及其代谢产物对人类的健康有一定潜在的风险，这引起了广泛的关注^[1-3]。

美国、欧盟针对 PVC 医疗器械中含有增塑剂 DEHP 提出“建议高风险人群使用 DEHP 的代替品”，因各国医疗器械监管部门对此十分重视，建议企业生产更为稳定和安全的增塑剂代替 DEHP 增塑剂^[4]。

偏苯三酸三辛酯（tri-octyltri-meta-benzoate，TOTM）具有生物体内新陈代谢快、潜在毒性低以及耐高温等特点，故其成了可代替 DEHP 的增塑剂，采用 GB/T16886.17-2005《医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立》中的公式推导，可得到成人（体重70 kg）TOTM 的可耐受限量为15.54 mg/d，婴儿（体重3.5 kg）为0.78 mg/d。

由于 TOTM 作为增塑剂在 PVC 医疗器械中还没得到广泛应用，目前，对于增塑剂的溶出量检测方法大都采用高效液相色谱法^[5-8]，而采用气相色谱质谱联用法检测 TOTM 增塑剂的溶出量较少报道。本研究采用气相色谱 - 质谱联用法，以70% 乙醇溶液和10% 脂肪乳作为浸提介质，建立了检验 TOTM 的气相色谱 -质谱法，并对其进行了方法学验证。

1  实验

1.1 实验仪器

气相色谱 - 质谱联用仪（日本岛津 GCMS-QP2010 ）。

1.2 试剂和样品

无水乙醇（体积分数 99.7%，密度 0.789~0.971 g/ml）；TOTM（ 优 级 纯， 纯 度 98%， 密 度 0.98 g/cm）； 去 离 子 水（18.25 MΩ·cm）。浸提液 1 ：用去离子水将无水乙醇配制成 70% 乙醇水溶液。浸提液 2 ：10% 脂肪乳。集成式膜式氧合器（迈柯唯医疗设备有限公司，型号：BO-IMO31001 ）。

1.3 气质联用条件

色谱 柱：Rxi-5Sil MS，30 m×0.25 mm I.D.×0.25 μm。柱温升温程序：初始温度 220 ℃，保持 2 min，以加热速率30 ℃ /min，升温到 280 ℃，以加热速率 20 ℃ /min，升温到300 ℃，最后以加热速率30 ℃/min，升温到320 ℃保持30 min。载气：氦气，流速 1.0 ml/min，恒线速度模式；分流比：5 ：1。数据采集模式：选择离子（SIM）模式，m/z 为 104，78，112 和 84。

1.4 溶液配制

标准储备液溶液：精确称取 TOTM 标准品 0.1000 g 于100 ml 容量瓶中，加入无水乙醇溶解并定容到刻度，作为标准储备溶液。标准溶液配制：用无水乙醇将 TOTM 标准储备溶液逐级 稀 释 至 0.125，0.625，1.25，2.5，10，20 μg/ml， 得 到TOTM 的系列标准溶液。取 2 ml 标准溶液加入到 20 ml 顶空瓶中，在上述色谱条件下进行测定，每个浓度重复测定 3 次取平均值，得到TOTM 标准曲线。

1.5 样品前处理

采取比膜式氧合器产品临床使用条件更为严格的实验制备检验液，取灌注管路和预充管路，剪成长度为5.0 cm 的导管各两根，各自整体分别浸入 30 ml 的 10% 脂肪乳溶液和70% 乙醇溶液。浸提过程中，将溶液振荡数次，分别在第1，5，10，15，20，25，30 天取浸提液，作为供试液。

2  结果与讨论

2.1 方法学验证

线性关系及检出限：在 2.3 项下的色谱条件下进样分析，以各组分浓度峰面积和标准品浓度作图，得到 TOTM标准品曲线见图 1，回归方程为 Y=17250.39X-368.3227，线性关系 r=0.9963，将样品逐步稀释进样分析，以 3 倍的信噪比（S/N）计算，可检测得到检出限为 0.05196 μg/ml，表明TOTM 浓度在0.125~20 μg/ml 范围内线性关系良好，其中以 20 μg/ml 标准品得到的色谱图及质谱图分别如图 2 和图3 所示，可知，TOTM 的保留时间为 9.364 min，离子目标为m/z305。

方法的回收率和精密度：取 70% 乙醇溶液的浸提液，分别加入 TOTM 标准储备溶液配制成0.8，1.6，3.2 μg/ml 低中 高 3 种 浓 度 的 样 品， 每 个 浓 度 各 制 备 3 个 平 行 样， 在气质联用色谱条件下进行分析，得到 TOTM 的回收率为80.89%~104.81%，相对偏差均小于 5.0%，测得结果见表 1。

同时，以高浓度 3.2 μg/ml 重复进样 6 次，得到精密度RSD=3.58%（n=6 ）。样品 TOTM 溶出量测定：分别移取 2 ml 样品经 1，5，10，15，20，25，30 d 浸提后的浸提液，按以上色谱条件检测，得到 TOTM 分别在 70% 乙醇水溶液浸提液和 10% 脂肪乳浸提液的溶出量随时间的变化情况，如图 4 所示。

从图 4 中可以看出，使用 70% 乙醇水溶液浸提氧合器样品，浸提第 1 天后 TOTM 的溶出量为 4.88605 μg/ml，每TOTM 在不同浸提液中溶出量随时间的变化5 天溶出量为 0.00167~0.64344 μg/ml，在 25 d 后 TOTM 溶出量几乎为 0 ；当使用 10% 脂肪乳作为浸提液时，TOTM 的溶出量远低于乙醇水溶液浸提的溶出量，且几乎不随时间的变化而变化，总溶出量的范围为0.05144~0.06628 μg/ml。

浸提第 1 天后 TOTM 溶出量分别为：70% 乙醇水溶液浸提：溶出量 =4.88605 μg/ml×30 ml=146.58 μg ；10% 脂肪乳浸提：溶出量 =0.0555 μg/ml×30 ml=1.665 μg。由以上的计算结果可知，集成式膜式氧合器体分别经70%乙醇水溶液和 10% 脂肪乳浸提时，TOTM 的溶出量分别为0.14658 mg/d，0.00167 mg/d，均远小于 TOTM 的可耐受限量15.54 mg/d（成人）及0.78 mg/d（婴儿），均在安全限量范围内。

3  结论

本研究建立了使用气相色谱 - 质谱联用仪检测集成式膜式氧合器中 TOTM 溶出量的分析方法，该方法具有处理简单、重复性好、定量准确等特点；同时本研究还通过两种不同浸提液的实验对比，得知氧合器中 TOTM 在70% 乙醇水溶液浸提时溶出量较大，而经10% 脂肪乳浸提后溶出量较低，这说明了浸提介质的不同对增塑剂 TOTM 的溶出量影响较大。

本研究中采用的70% 乙醇水溶液与10% 脂肪乳作为浸提液与临床使用的血液还是有差别，同时存在其他不确定因素，因此，仅通过模拟实验，不足以很好地评价 TOTM 的安全性能，仍有待进一步深入探讨研究，但本研究为使用 TOTM 作为新型增塑剂添加到医疗器械产品中的企业提供了很好参考价值。

［参考文献］

［1］杨晓冬 .PVC 医疗器械中增塑剂 DEHP 的安全性评价 [J]. 中国医疗器械杂志，2012，36（2）：118-120.

［2］US Food and Drug Administration. Safety assessment of Di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) released from PVC medical devices[J]. Center for Devices and Radiological Health, 2001, 119.

［3］宋晓峰，魏光辉 . 医用塑料增塑剂 DEHP 安全性研究及对策 [J].国外医学（卫生学分册），2005，32（6）：358-361.

[4] 于洋，刘宝林，房克慧 . 一次性使用连接管增塑剂 TOTM 的风险评估 [J]. 医疗装备，2014，27（4）：157-160.

［5］魏嫣，黄元礼，王丽，等 .DEHP 和 TOTM 增塑剂的 PVC 一次性输液器与脂肪乳注射液药物相容性研究 [J]. 北京生物药学工程，2016，35（1）：41-45.

［6］操敏，杨沁晨，王悦，等 . HPLC 法测定 PVC 输液器中 TOTM 在脂肪乳注射液中的溶出量 [J]. 海峡药学，2016，28（1）：43-45.

［7］王红，韩玎玎，刘曦，等 . 液质联用法测定体外循环管道中增塑剂DINCH 在血液中的溶出量 [J]. 药物分析杂志，2015（2）：2204-2208.

［8］杨丽萍，陈小君，陈能，等 .PVC 体外循环管中 TOTM 溶出量的测定 [J]. 中国医疗器械信息，2013（7）：41-44，48.

内容来源于《医疗装备》杂志，如需转载请注明出处。